V jedno popoludnie, keď teplomer ukázal najvyššiu teplotu dňa, nahrnulo sa množstvo lykopénu k plazmatickej membráne enterocytu tenkého čreva. Všetci sekundárni, slovom „tí druhí“ poslovia mali práce vyše bunky. Vápnik si povzdychol: „To bude zase obdobie diéty do plaviek.“ Hral sa kocky s ďalšími poslami, ale pred membránou sa už strhla bitka medzi proteínovými prenášačmi.
Pred rútiacimi sa štyridsiatimi uhlíkmi s päťdesiatimi šiestimi vodíkmi pokope sa bila skupina proteínov z rodiny ABC prenášačov. Skrátka mali za úlohu prenášať cez bunku von a dnu všeličo, od cukríkov a kovových darčekov cez dobrovoľníkov na priberanie, teda tukov, až po polycukríky, prípadne sa zahrali na vyhadzovačov z bunkového baru, keď do neho vošli cudzorodí agenti a díleri s návrhmi na liečbu, teda všakovaké núkajúce sa liečiva. Títo díleri sa správali fakt ako na tržnici.
„Stádo lykopénov prichádza z vodného melónu,“ oznamoval vápnik a proteínové ABC prenášače, ktoré počuli jeho dôležitý oznam, mu zakývali na odpoveď, že vedia, čo teraz majú robiť. Vápnik sa vrátil do kempu s poslami a hracími kockami. Pritom šomral: „Neznášam vodný melón a jeho lykopén. Radšej mám lykopén z paradajky, je ľahšie priepustný.“
„Ktovie, kedy na to vedci prídu. Že nie je lykopén ako lykopén.“ Druhotní vápnikoví poslíčkovia sa zasmiali, ale bitka naberala obrátky a začuli, ako sa prenášače v membráne pretláčajú. P-glykoproteín kričal na BCRP: „Padaj odtiaľto! To je moja robota! Ty si už mal byť dávno degradovaný!“ Nešťastný BCRP zmizol v bunke, zatiaľ čo P-glykoproteín začal pre zmenu vrešťať na molekuly lykopénu, aby sa zoradili a jedného po druhom ich presunie cez membránu do bunky. Kto bude papuľovať, môže si nájsť ďalší enterocyt.
„A takto sa udržiava homeostáza bunky,“ zakončil vápnik a poslovia sa znovu rozrehotali. Vec by sa vyriešila, keby sa dostavil zápal, potom by ABC prenášače nahradili cytokíny a tie rozhodne nie sú konfliktné. Proaktívne interleukíny majú dobre zorganizovanú prácu a molekuly lykopénu má na starosti interleukín číslo šesť, to vie predsa každý ribozóm.
Skrátka, bol to jeden z ďalších bezútešných dní v tenkom čreve, kde jedna bunka v črevnom mori musela prijať vôľu vyšších síl a vystačiť si s tým, čo prinášala nová strava. A to boli melóny. Enterocyty neboli sprosté, vedeli, že zhruba každý rok sa opakuje etapa s melónovou diétou, pretože sa zrazu museli pasovať s lykopénom a citrulínom v nadmernom množstve.
Ale tento príbeh nie je o diétach či o tom, kto v hracích kockách napokon vyhral. Hlavný hrdina je príliš skromný a pripomína skôr túlavú baktériu v bunke, ktorá si pomýlila tenké črevo s hemoencefalitickou bariérou. Len ťažko by ste si k takémuto omylnému hrdinovi našli cestu. Nevzbudzuje sympatie vrtiacimi tykadielkami a nežným pohľadom, alebo nedajbože je atraktívnym multifunkčným manažérom pre proteínové zlatokopky tyrozínového alebo serín/treonínového typu. Naopak, zdá sa, že medzi proteínmi je dokonca hendikepovaným! Hendikepované molekuly vyvolávajú skôr súcit a pohľady, ktoré sa odvracajú hneď, ako zistia, že hendikepovaná molekula sa pozerá na nich. Ale keď sa nepozerá, tak tie molekuly, ktoré považujeme sa skutočne kompletné, si opovážlivo prezerajú chýbajúce končatiny nášho hrdinu. Je to totiž polovičný proteín. To je už raz tak, keď nepoznáme úlohu a osud toho druhého, zmocnia sa nás predsudky. Nemajme si to za zlé, sme v tom všetci. Či už žijeme na úrovni človeka alebo „len“ na úrovni molekuly proteínu.
Zoznámte sa s proteínom zodpovedným za rezistenciu nádorových buniek prsnej žľazy, BCRP. Meno dostal podľa miesta objavenia v otrasnom nádorovom ochorení. Takže ako keby aj on nosil smolu, a je to vskutku životná smola dostať meno, z ktorého sa nám zdá, že sme v mrazničke. A čo, že poskytuje rezistenciu, pomáha žiť nádorovým bunkám?! No výborne, preč od takéhoto „hrdinu“! Koho už zaujíma, že je v prvej línii obrannej armády buniek nielen chorých, ale aj ZDRAVÝCH buniek. Nie, je neskoro. Nikoho nezaujíma, že aj ZDRAVÝCH.
Pán vedec Doyle v roku 1998 mu poslal tento odkaz: „Ahoj, proteín, ja som ťa práve objavil v hnusnom nádore, takže ťa identifikujem ako Breast Cancer Resistance Protein a proti tomuto sa už nedá odvolať. S úctou, vedec Doyle.“
„To nemôže byť pravda! Všetci si teraz budú myslieť, že som iba v nádoroch,“ zvolal zúfalý proteín BCRP, ktorý vypľúval všeličo vrátane protinádorových liečiv. Zdalo sa, že o pár mesiacov sa na neho usmialo šťastie, pretože iný pán vedec si všimol, že sa vyskytuje nielen v škaredých nádoroch, ale napríklad aj v normálnej placente. Dostal meno ABCP (placental ABC protein).
BCRP bol sklamaný, pretože vedel, že jeho výskyt, to nie sú len nádory a placenty. Keď raz vypľul z nádorovej bunky mitoxantrón, čo je jeden z tých rambo účinných látok, ktoré bijú nádorové bunky hlava-nehlava, zbadal to ďalší pán vedec a BCRP dostal nový oznam: „Vážený pán BCRP. S poľutovaním Vám oznamujem, že Vaše názvoslovie je zavádzajúce („Super, to znie sľubne!“ vykríkol vzrušene BCRP). Dovolím si povedať, že sme pre Vás našli vhodnejšie meno – Mitoxantrone Resistance Protein, ktoré bude označovať Vaše zamestnanie v bunkovej spoločnosti. S pozdravom, Miyake a kolektív vedcov, rok 1999.“
BCRP, po novom MXR, si takmer odtrhol C-terminálnu doménu ukotvenú v plazmatickej membráne, keď chcel trieliť od nového zúfalstva k bunkovým lyzozómom a nechať sa nimi degradovať. Šiel prosiť ribozómy, nech ho prestanú syntetizovať, lenže ribozómy sa bezmocne zavrteli, že to nie je ich rozhodnutie, robia len na príkaz… Zdá sa, že náš hrdina trpel depresiami a to je ďalší dôvod, prečo by sa čitateľ nemal zaujímať o takého depresívneho dobrodruha z bunkového sveta, ktorému ani vedci nevedia prísť na meno!
BCRP proteín z rodiny ABC prenášačov to vzdal. V poslednom liste od ďalšej skupiny vedcov sa dozvedel to, čo mu už naznačovali bezmocné ribozómy na endoplazmatickom retikule: „… blablabla… a preto sme sa rozhodli, že podľa umiestnenia génu, ktorý Vás kóduje… blablabla… sme zistili, že patrí do podrodiny „G“ a preto Vám oznamujeme, že od tohto okamihu sa budete volať ABCG2. S pozdravom a prianím všetkého dobrého, Robey a jeho kolektív, rok 2009.“ Tu sa BCRP hlboko zamyslel nad týmto pomenovaním, ktoré pôsobilo na neho dostatočne vulgárne. Prečo? Sám nevie, a preto sa rozhodol, že si ponechá to prvé meno. Prečo? Lebo život je drsný a plný predátorov. Nech si len všetci myslia, že BCRP proteín je ochrancom nádorových buniek!
Nuž, a tu je celé curriculum vitae nomenklatúry transportného proteínu BCRP, ktorý predstavuje jednu z mnohých príčin mnohopočetnej liekovej rezistencie buniek:
Doyle, L. A., Yang, W., Abruzzo, L. V., Krogmann, T., Gao, Y., Rishi, A. K., Ross, D. D. A multidrug resistance transporter from human MCF-7 breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998, 95,15665-70.
Allikmets, R., Schriml, L. M., Hutchinson, A., Romano-Spica, V., Dean, M. A human placenta-specific ATP-binding cassette gene (ABCP) on chromosome 4q22 that is involved in multidrug resistance. Cancer Res. 1998, 58, 5337-5339.
Miyake, K., Mickley, L., Litman, T., Zhan, Z., Robey, R., Cristensen, B., Brangi, M., Greenberger, L., Dean, M., Fojo, T., Bates, S. E. Molecular cloning of cDNAs which are highly overexpressed in mitoxantrone-resistance cells: demonstration of homology to ABC transport genes. Cancer Res. 1999, 59, 8-13.
Robey, R. W., To, K. K. K., Polgar, O., Dohse, M., Fetsch, P., Dean, M., Bates, S. E. ABCG2: A perspective. Adv. Drug Deliv. Rev. 2009, 61(1), 3-13.
Celá debata | RSS tejto debaty